【药师之友】保肝药物治疗药物性肝损伤系统评价的再评价

药物性肝损伤（Drug-induced liver injury，DILI）是应用治疗剂量的药物时，肝脏受药物毒性损伤或发生过敏反应所引起的疾病，通常在用药后5～90 d内发生，特异质反应则在5 d内发生。严重的DILI可能会导致患者出现继发性肾、脑功能损伤和急性肝功能衰竭，甚至死亡。在美国，超过50％的急性肝功能衰竭由药物引起。我国的DILI发生率低于国外，但仍是一种常见的不良反应，占所有药物不良反应的10％～15％。

根据 1989 年国际医学科学组织理事会（Council for intern-ational organizations of medical sciences，CIOMS）确立的标准，DILI分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型。目前，确定是否为DILI仍以经验医师的主观评判作为判定标准。对于抗结核药物所致DILI诊断与处理，有专家建议指出，在丙氨酸转氨酶（ALT）的浓度＜3倍正常上限（ULN），无明显症状和黄疸，且停用DILI发生频较率高的抗结核药物前，可在密切观察下给于患者保肝治疗，同时，建议对有高危因素，如老年患者、妊娠期妇女和器官移植的患者给予预防性的保肝治疗。但是，对于是否合并急性肝功能衰竭的DILI尚无明确的治疗方案。目前，可用的指导选择和使用保肝药物的指南很少，临床上常基于药物作用机制和临床经验用药。保肝药物的保肝作用包括促进肝细胞生成、降酶、利胆、解毒、抗炎、抗氧化等，但各类保肝药物作用机制尚不明确。

随着循证医学的发展，保肝药物治疗DILI的系统评价的研究亦逐步深入。已有多项系统评价的结果表明保肝药物治疗DILI的疗效和安全性均较好。本研究通过对保肝药物治疗DILI的系统评价进行再评价，评估其纳入研究的方法学质量及其结论的可靠程度，整合优化DILI的药物治疗方案，促进保肝药物治疗DILI的规范化，为临床更好地研究和治疗DILI提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 基于对照试验或随机对照试验（RCT）的系统评价或Meta分析。语种限定为中文和英文。

1.1.2 研究对象 在抗肿瘤、抗结核等药物治疗过程中发生DILI的患者，DILI的诊断根据患者用药史、临床表现、肝功能检查等，无论是否存在基础疾病均纳入研究。排除其他原因所致的肝功能异常。患者年龄、性别、民族、地区均不限。

1.1.3 干预措施 通过文献检索与专家意见征集，并参照《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》（版）中肝病辅助治疗药物的品种，将临床常用的17类保肝药物纳入本次研究，分别为：多烯磷脂酰胆碱、促肝细胞生长素、腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸、联苯双酯、双环醇、葡醛内酯、谷胱甘肽、硫普罗宁、水飞蓟素、甘草酸苷、甘草酸二铵、异甘草酸镁、苦参、乳果糖、复方二氯醋酸二异丙胺和核糖核酸Ⅱ。对照组患者给予基础治疗、安慰剂或与试验组不同的保肝药物，试验组患者给予上述17类保肝药物之一或在对照组治疗的基础上加用上述17类保肝药物之一。

1.1.4 结局指标 ①总有效率；②ALT；③天冬氨酸转氨酶（AST）；④总胆红素（TBIL）；⑤谷氨酰转移酶（GGT）；⑥不良反应（ADR）发生率；⑦肝损害发生率。

1.1.5 排除标准 ①非DILI研究；②动物实验；③试验对象为健康人群的研究；④基因研究；⑤干预措施包括复方制剂或药物成分不确定的研究；⑥ 综述类研究。

1.2 检索策略

计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、中国期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库和万方数据库。检索时限均从各数据库建库起至3月。中文检索词包括“多烯磷脂酰胆碱” “促肝细胞生长素” “腺苷蛋氨酸” “熊去氧胆酸” “联苯双酯” “双环醇” “葡醛内酯” “谷胱甘肽” “硫普罗宁” “水飞蓟素” “甘草酸” “甘草酸苷” “甘草酸二铵” “异甘草酸镁” “苦参”“乳果糖” “复方二氯醋酸二异丙胺” “核糖核酸Ⅱ” “系统评价”“Meta分析”；英文检索词包括“Polyene phosphatidyl choline”“Hepatocyte growth factor”“S-Adenosylmethionine”“Ursodes-oxycholic acid” “ Bifendate” “ Bicyclol” “ Glucurolactone gluta-thione” “ Tiopronin” “Silymarin” “ Glycyrrhizic acid” “Sophorae”“Lactulose” “Diisopropylamine dichloroacetate” “Ribonucleic ac-id Ⅱ” “Systematic reviews” “Meta-analysis”。

1.3 资料提取

由两位评价者按照预先设定的纳入与排除标准独立筛选符合标准的文献，排除不符合标准的文献并记录原因。两位评价者交叉核对纳入的文献，并分别对纳入文献的资料进行提取，具体内容包括文献的基本信息、样本量、干预措施、结局指标、质量评价工具以及是否进行GRADE评价。如遇分歧则讨论协商解决，意见仍不一致则由第三位评价者裁定。

1.4 质量评价

采用AMSTAR量表 对纳入文献的系统评价方法学质量进行评价。作为系统评价的方法学质量评价工具，AMSTAR量表具有良好的一致性、可靠性、结构效度和可行性。AM-STAR量表共包括11个条目，如果基本满足条目解释，且综合考虑未满足部分不会导致结果产生重要偏倚评为“Y”，计1分；未满足条目解释评为“N”，尚不能回答是否满足条目解释评为“C”，条目对该系统评价不适用评为“NA”，以上3种情况均计0分。由两位评价者背对背根据11个条目的描述给出1分或0分。AMSTAR 量表范围为0～11分，其中0～4分为低质量，5～8分为中等质量，9～11分为高质量，分数越高表示该系统评价的方法学质量越高。证据质量评价采用GRADE工具进行，以纳入的试验类型为基值（RCT质量等级最高，为高；观察性研究质量等级低，为低；病例报告、病例分析等其他研究质量等级非常低，为极低），按照5个降级因素（偏倚风险、间接性、不一致、不精确、发表偏倚）和3个升级因素（效应量大、剂量效应、混杂因素偏倚）逐个评价各结局指标，最终证据质量依次被判定为高质量、中等质量、低质量、极低质量4个级别。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步检索仅限定药品名称，共检出文献4 911篇，通过限定文献类型进行二次检索，共筛选出文献2 330篇，通过剔除重复文献1 368篇，再次阅读题目和摘要后去除1 361篇，最终纳入7项系统评价。

2.2 纳入研究基本信息

纳入的 7 项系统评价全部为中文文献，发表时间在－，其中2项系统评价报道了硫普罗宁治疗DILI的疗效和安全性，2项系统评价报道了谷胱甘肽治疗DILI的疗效和安全性，其他3项系统评价分别报道了水飞蓟素、腺苷蛋氨酸 、甘草酸二铵治疗DILI的疗效和安全性。纳入研究基本信息见表1。

2.3 纳入研究方法学质量评价结果

运用AMSTAR量表对纳入的系统评价进行方法学质量评价，详见表2。结果显示，方法学质量得分最低为1分，最高为7分，平均得分4.43分。3项系统评价为低质量，4项为中等质量，整体质量偏低。从各条目总体来看，6项系统评价前期设计比较充分，检索策略较好。马俊等文献方法学质量评分最低，其最主要的方法学缺陷在于前期的研究问题设计不充分，未提取纳入研究的基本资料。6 项系统评价共同的缺陷在于合成纳入研究结果的方法学质量较低，只有1项系统评价根据对照组用药的差异及是否合并用药进行了亚组分析。7项系统评价均未进行利益申明。方法学上存在的主要问题是方法学质量评价方法未及时更新。Cochrane协作网9月更新为Cochrane 系统评价员手册 5.0.2，并首次采用偏倚风险（Risk of bias）对RCT进行质量评价，虽然3项系统评价采用了Cochrane风险偏倚评估工具对纳入研究质量进行评价，但仍有文献按旧的风险偏倚评估工具进行质量评价，如1项系统评价采用Jadad量表，1项系统评价采用改良Jadad量表。

2.4 证据质量分级

纳入的 7 项系统评价共包括 28个结局指标。采用GRADE 工具对系统评价结论的证据强度进行评价，结果见表3。

2.5 结局指标

2.5.1 总有效率 3项系统评价报道了总有效率。2项系统评价纳入26项RCT [13-14] ，结果显示还原型谷胱甘肽总有效率显著高于对照组[RR＝1.36，95％CI （1.16，1.59），P＜0.001] ，包括基础治疗组[RR＝1.24，95％CI （1.02，1.51），P＝0.03] [13] 和其他保肝药物组[RR＝1.23，95％CI（1.04，1.47），P＝0.02] 。李全志等纳入18项RCT，结果显示甘草酸二铵总有效率显著高于其他保肝药物，差异有统计学意义[OR＝2.77，95％CI（1.58，4.88），P＜0.001]。

2.5.2 ALT 7项系统评价均报道了保肝药物对DILI患者ALT水平的影响。其中，2项系统评价共纳入10项RCT、31项病例对照研究，结果显示硫普罗宁能显著降低DILI患者ALT 水平 [MD＝－20.08，95％CI（－22.23，－17.941），P＜0.001]、[MD＝－33.30，95％CI （－47.29，－19.31），P＜0.001]，但2项系统评价方法学质量均较低。2项系统评价结果显示，还原型谷胱甘肽在降低ALT方面显著优于对照组[MD＝－34.55，95％CI （－39.17，－29.93），P＜0.001] ，包括基础治疗组[MD＝70.63，95％CI （－10.53，151.59），P＝0.09] 和其他保肝药物组[MD＝27.03，95％CI （18.04，36.03），P＜0.001]，但何梅等Meta分析结果的科学性存在缺陷，尚不能作为参考。1项系统评价结果显示，在降低ALT方面，水飞蓟素与对照组比较，差异无统计学意义[MD＝－19.92，95％CI（－44.80，4.96），P＝0.12]。1项系统评价结果显示，与空白对照比较，腺苷蛋氨酸能显著降低ALT水平[MD＝－12.32，95％CI （－18.70，－5.94），P＝0.002] 。李全志等纳入18项RCT，结果显示甘草酸二铵组患者ALT水平显著低于对照组，差异有统计学意义[MD＝6.92，95％CI （－16.63，30.47），P＝0.56]。

2.5.3 AST 6项系统评价报道了保肝药物对DILI患者AST水平的影响。2项系统评价纳入10项RCT、31项病例对照研究，系统评价了硫普罗宁降低AST的疗效。结果显示，硫普罗宁能显著降低DILI患者的AST水平，差异有统计学意义[MD＝－14.49，95％CI（－17.02，－11.96），P＜0.001]、[MD＝－25.89，95％CI （－38.01，－13.78），P＜0.001] [12] 。2项系统评价结果显示，还原型谷胱甘肽在降低AST方面显著优于对照组[MD＝－34.62，95％CI（－40.71，－28.53），P＜0.001]，包括基础治疗组[MD＝23.10，95％CI （1.00，45.20），P＝0.04]和其他保肝药物组[MD＝22.18，95％CI（9.13，35.22），P＜0.001]，但何梅等Meta分析结果的科学性存在缺陷，尚不能作为参考。1项系统评价结果显示，与对照组比较，水飞蓟素组能降低AST水平，差异有统计学意义[MD＝－26.19，95％CI （－36.97，－15.41），P＜0.001]。李全志等纳入18项RCT，结果显示甘草酸二铵与其他保肝药物在降低AST水平方面比较，差异无统计学意义[MD＝8.13，95％CI（－9.78，26.03），P＝0.37]。

2.5.4 TBIL 7项系统评价均报道了保肝药物对DILI患者TBIL水平的影响。2项系统评价共纳入10项RCT、31项病例对照研究。结果显示，硫普罗宁能显著降低DILI患者的TBIL水平，差异有统计学意义[MD＝－4.09，95％CI （－5.04，－3.14），P＜0.001]、[MD＝－7.24，95％CI （－10.95，－3.53），P＜0.001] [12] ，但两项系统评价方法学质量均较低。2项系统评价结果显示，还原型谷胱甘肽在降低TBIL方面显著优于对照组[MD＝－18.57，95％CI （－31.40，－5.75），P＝0.005]，包括基础治疗组[MD＝27.15，95％CI （7.62，46.68），P＝0.006]和其 他 保 肝 药 物 组 [MD＝13.31，95％ CI（8.92，17.71），P＜0.001]，但何梅等Meta分析结果的科学性存在缺陷，尚不能作为参考。1 项系统评价结果显示，与对照组比较，水飞蓟素在降低 TBIL 水平方面，差异无统计学意义[MD＝－7.29，95％CI （－15.15，0.57），P＝0.07]；但服用第二代水飞蓟素西利宾胺可显著降低TBIL水平，差异有统计学意义[MD＝－4.00，

95％CI （－7.29，－0.71），P＝0.02]。1项系统评价结果显示，腺苷蛋氨酸能显著降低患者 TBIL 水平[MD＝－32.60，95％CI（－54.11，－11.10），P＝0.003] [16] 。李全志等 纳入18项RCT，结果显示甘草酸二铵与其他保肝药物在降低TBIL水平方面比较，差异无统计学意义[MD＝13.27，95％CI （－8.48，35.02），P＝0.23]。

2.5.5 ADR发生率 1项系统评价报道了保肝药物治疗过程中ADR的发生率。保肝药物治疗DILI过程中，常见的ADR为发热、皮疹、胃肠道反应，但大多较轻微，患者可耐受。马俊等系统评价硫普罗宁治疗抗结核药致肝DILI疗效的描述性结果显示，有3例患者出现皮疹，1例发热，1例ALT再度升高。李全志等进行的甘草酸二铵治疗DILI的系统评价结果显示，甘草酸二铵治疗过程中ADR发生率与其他保肝药物比较，差异无统计学意义[OR＝0.63，95％CI （0.35，1.14），P＝0.13]。

3 讨论

3.1 创新性

系统评价是循证医学重要的研究方法和最佳证据的重要来源。本研究通过对系统评价进行再评价，为循证合理用药提供依据。本研究的创新性在于运用证据分析与评价的基本理念与方法，采用国际通用的AMSTAR量表，对保肝药物治疗DILI的系统评价的方法学质量进行评价，运用 GRADE 评价各系统评价结论的证据质量，对评价保肝药物治疗DILI的系统评价的研究质量，指导临床遴选证据、合理用药具有重要意义。

3.2 方法学质量评价结果

本研究共纳入7项系统评价，合计61项RCT、44项病例对照研究。方法学质量评价结果显示，7项系统评价均比较了保肝药物对比空白对照或其他保肝药物治疗DILI的疗效，1项系统评价比较了保肝药物的安全性。2项系统评价采用了Jadad量表、3项系统评价采用了Cochrane 系统评价员手册作为系统评价纳入原始研究的方法学质量评估工具，其他2项系统评价未具体描述方法学质量评价方法。7项系统评价的AMSTAR平均分为4.43分，其中3项（42.86％）为低质量，4项（57.14％）为中等质量；纳入的系统评价所包含的28个结局指标中，22个（78.57％）指标的证据质量均为低或极低。

3.3 保肝药物的疗效和安全性评价

7项系统评价均比较了保肝药物对比空白对照或其他保肝药物治疗DILI的疗效，1项系统评价比较了保肝药物的安全性。系统评价结果显示，谷胱甘肽组总有效率明显高于对照组（包括基础治疗组和其他保肝药组）；硫普罗宁和腺苷蛋氨酸在降低ALT和TBIL水平方面明显优于对照组；硫普罗宁和水飞蓟素能有效改善DILI患者的AST水平；对比其他保肝药，甘草酸二铵治疗DILT的ADR发生率差异无统计学意义。临床上药物治疗DILI已初显成效，最新《药物性肝损伤诊治指南》提出异甘草酸镁可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞损伤型或混合型DILI。本研究结果表明，部分保肝药物能有效改善DILI患者的肝功能，疗效显著，短期安全性较好，但目前该类研究的方法学质量较差，结论的证据水平不高。因此，临床医师在用药决策时应慎用这类证据。更多保肝药物治疗DILI的可靠证据尚需要大样本、高质量的研究得出。

3.4 保肝药物临床应用

为保障药物治疗的疗效和安全性，临床药师应及时对患者的疗效和安全性进行评估和分析，以促进临床合理用药，具体包括以下7个方面：（1）通过详细采集患者的用药史、ADR史等信息，对患者是否存在DILI及诱发DILI的风险进行评估；（2）对评估为高风险的患者拟定个体化药学监护计划；（3）协助临床医师完成DILI的筛查和鉴别；（4）确诊为DILI后应及时准确上报ADR发生情况；（5）熟悉可能导致DILI的常见药物（如抗结核药、中药）及损伤特点，对临床医师、护师和患者进行宣传教育；（6）适当调整肝功能不全患者的用药方案；（7）把握保肝药物的选用与联用原则：疗效确切，简化用药，评估疗效，优化方案。

3.5 本研究局限性

本研究存在的局限性：（1）纳入系统评价的干预措施复杂多样，未分组整合；（2）考虑到文献质量较低，并未对纳入研究的结局指标定量合并得出最终结论；（3）部分系统评价或Meta分析的临床异质性（I2 ）＞50％时仍采用固定效应模型合并结果，本研究未给予区分及纠正。

参考文献（略）

来源：《中国药房》杂志第27卷第9期

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