服用抗乙肝病毒药物 牢记三点

很多慢性乙肝患者都在服用核苷（酸）类抗病毒药物进行治疗，而这类药物必须长期服用。但是，随着服药时间的增加，很可能会诱导乙肝病毒（HBV）发生耐药变异，导致治疗失败。近年来，肝病专家们提出了一系列优化治疗和个体化治疗方案。本来这些都是专科医生应掌握的知识，但因为它的重要性，患者也应当有所了解。具体而言，患者必须要做到牢记三个“点”，并与专科医生定期沟通，确保治疗顺利，将抗病毒策略进行到底。

第一个“点”：抗病毒治疗的起点

HBV感染者何时开始抗病毒治疗？其实这纯粹是专科医生的工作，但由于我国的HBV感染者数量多，情况复杂，医疗环境和条件也不相同，再加上求治心切，有一些非专科医生便会“好心”指点，或者HBV携带者擅自做主，轻率开始抗病毒治疗。此外，还有的慢性乙肝临床症状不明显，患者不加重视，但体内的HBV却照旧活动，病情会悄然进展。如此，治疗起点就出了问题，可能过早亦或过晚。慢性乙肝治疗犹如赛跑，起跑点出问题，之后的赛程就不会顺利，结果不理想不说，还可能很糟糕，所以把握好治疗起点非常重要。

关于抗病毒治疗的起点，世界上各国制定的“乙肝治疗指南”基本相同。

1、HBeAg阳性慢性乙肝：转氨酶（ALT）＞2倍正常值上限，即A L T ＞ 2 × U L N ， 我国A L T 正常值上限为40单位，也就是说患者的ALT＞80单位，同时，HBV DNA≥105拷贝/毫升。

2 、H B e A g 阴性慢性乙肝：ALT＞2×ULN，HBV DNA≥104拷贝/毫升。如果没有达到上述起点标准，自己又强烈要求治疗，应当先进行肝脏组织学检查（肝穿刺），证明肝脏有明显的炎症或纤维化，才可进行治疗。

3、慢性HBV携带者：40岁以下的慢性HBV携带者偶尔ALT轻度升高，但HBV DNA水平未能达到治疗起点，都不要轻易开始抗病毒治疗。40岁以上的慢性HBV携带者，特别是男性或有肝癌家族史者，即使ALT正常或轻度升高，也强烈建议做肝组织学检查，确定其是否需行抗病毒治疗，因为这些人HBV DNA水平升高可明显增加肝癌的发病率。

4、非活动性HBsAg携带者：一般不需要抗病毒治疗，但监测绝不可少。

第二个“点”：拐点，也叫转折点

抗病毒治疗开始后， HBV DNA水平能不能下降？何时下降？下降多少？这些都可以预测服用这种药物的远期疗效，以及HBV是否发生了耐药变异。这里要记住：服用某种抗病毒药物后，HBV DNA水平下降越快、幅度越大，其远期疗效越好，发生病毒变异的可能性越小。

何时预测？专家们认为，服用拉米夫定到16周、替比夫定到24周、阿德福韦酯到48周时，是合理的疗效预测点。如果在这个时间点监测到的HBV DNA水平达到阴性或检测不到，则可预测服用该药两年或更远期的疗效良好。在此期间若病毒变异率很低，则不需要改变原有治疗方案，患者可持续服用原有药物。恩替卡韦和替诺福韦酯因为抗病毒能力强大，病毒变异率低（基因耐药屏障高，恩替卡韦服用5年病毒变异率仅为1.2%，替诺福韦服用8年至今未观察到病毒变异），只需按一般监测规律进行即可，无须列出合理的疗效预测点。

为什么要把拉米夫定的“合理疗效预测点”定为服用16周、替比夫定24周、阿德福韦酯48周呢？这是从大量临床研究中获得的：拉米夫定所致的病毒变异率较高，它的抗病毒活性又较强，但是如果早期取得了良好效果，病毒变异率并不高，因此其“合理的疗效预测点”定为16周，它也是可以接受的初治药物；阿德福韦酯抗病毒活性发挥较慢，但是它导致的病毒变异率却较低，所以服用48周是恰当的；同样的道理，替比夫定所致病毒变异率低于拉米夫定而又高于阿德福韦酯，故服用24周时为“合理的疗效预测点”。

我国大多数慢性乙肝患者在初治时选用价格较低的拉米夫定、阿德福韦酯和替比夫定，但它们有的所引起的病毒变异率较高（如拉米夫定和替比夫定），有的抗病毒效果出现较晚，甚至发生原发性无应答（如阿德福韦酯）。而大多数慢性乙肝患者是在医院外服用药物，觉得方便安全，认为只要坚持服用下去就不会出现问题。其实，核苷（酸）类药物的抗病毒活性不同，起效时间也不同，服用后病毒变异率更不同，不定期监测HBV DNA，就不知道HBV在体内是否“老实”或“服输”了，也不知道它们是否已经“改变策略”（基因变异）。因此，患者除了要进行常规的监测外（一般每1～3个月监测1次），还必须记住“合理的疗效预测点”，到时候一定要去医院检测HBV DNA，并请医生帮助分析。如果在“合理的疗效预测点”监测到的HBV DNA水平下降得不理想，甚至没有下降，则可以预测该药的远期疗效欠佳，或者可能要发生病毒变异。这时，医生就要提前改变原有治疗方案，更换或加上另一种抗病毒药治疗，实现优化用药，以期达到理想疗效并预防病毒变异，这就是患者治疗的转折点，或称“拐点”。患者的“拐点”是从“合理的疗效预测点”获得的，在“合理的疗效预测点”检测HBV DNA非常重要。专科医生都希望患者没有这个“拐点”，不用换药或不用加药，只需用上一种药就一用到底，直到“治愈”。笔者曾遇到过一位服用了8年拉米夫定的慢性乙肝患者，她奇迹般没有变异，最后乙肝表面抗原（HBsAg）也转阴了。但是大多数患者的治疗是不顺利的，往往需要改变治疗策略。乙肝治疗是一项艰难的长期工程，没有患者的默契配合，只有医生使劲，是很难完成的。

第三个“点”：治疗重点

所谓治疗终点其实就是停药时间。通过监测HBV DNA水平，优化用药，减少或避免病毒变异，HBV DNA被充分抑制，患者就能获得最大程度的康复。那么，何时可以停药？ 这就出现了“ 治疗终点”问题。

1、理想的治疗终点：通过抗病毒药物的应用，患者的HBsAg转阴或检测不到，最好发生抗-HBs转换（这叫做HBsAg/抗-HBs血清学转换）。但这个“理想的治疗终点”比较难达到，应用聚乙二醇干扰素治疗48周，HBsAg的转阴率只有10%左右；长期服用核苷（酸）类抗病毒药物（5年左右），HBsAg的转阴率约1%~3%。这个终点尽管难于达到，但不要放弃，一旦实现，就基本治愈乙肝了。有人将“理想的治疗终点”称为“金牌”，乙肝用药如赛跑，如您跑得优秀，就会将金牌收入囊中。达到这个终点后，也需巩固治疗6个月以上。目前一些医院开展了定量检测HBsAg项目，如发现HBsAg次数下降，是很有希望的，一定要坚持治疗下去，已获得这枚“金牌”。

2、满意的治疗终点：HBeAg

阳性乙肝通过抗病毒药物的应用，患者的HBeAg转阴，而后抗-HBe转阳（这叫做HBeAg/抗-HBe血清学转换），HBV DNA已转阴或检测不到。尽管HBsAg没有转阴，但这也是“满意的治疗终点”，因达到这个终点后，患者体内的HBV水平明显下降，病情大多稳定，复发率也降低了，再巩固治疗6～12个月或更长时间， 就可考虑停药了。有人形象地将达到“满意的治疗终点”称为得到了“银牌”，其质量当然没有“金牌”高。在临床上还可见到这种让人着急的情况：HBeAg虽然转阴了，但始终不发生血清学转换（抗-HBe不转阳），这就不能叫“满意的治疗终点”，还需继续用药， 力争抗- H B e 转眼，拿到整块“银牌”。

3、有益的治疗终点：有人称为“基本的治疗终点”。HBeAg阴性或阳性乙肝， 通过抗病毒治疗，只是HBV DNA转阴或者检测不到，虽然HBsAg和HBeAg不消失，但肝脏功能（ A L T）正常，患者也没有症状了，这就是“基本的治疗终点”，有人将其称为“铜牌”。应当指出，这时是不能随意停药的， 所以说“ 基本的治疗终点”不能算真正的终点，但毕竟是有益的（HBV 被抑制），还要继续用药，但有时用了4～5年，仍然是这样的结果怎么办？由于HBV被抑制，患者的病情已较稳定，或因其他原因，患者要求停药，这时可慎重停药。停药后还要密切观察和监测（达到任何治疗终点停药后都需要密切监测），因为只是达到“有益的治疗终点”，停药后复发的可能性很大。一旦复发，也不可灰心丧气，再请医生用抗病毒药物治疗即可。面对慢性乙肝就是要打持久战，所有的慢性乙肝患者都应有这种心理准备。

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