AASLD快报|最新研究结果表明替诺福韦（TFV）较恩替卡韦（ETV）降低肝癌发生

编者按：抗病毒治疗对 CHB 患者的治疗结局和疾病进展是至关重要的。研究证明，抗病毒治疗能够降低 CHB 患者 HCC 的发生风险。TDF 和 ETV 是 CHB 患者抗病毒治疗的一线推荐药物，但两种药物降低肝癌风险的效果孰优孰劣尚未有决断。 AASLD 年会，4 篇探究 TDF 和 ETV 降低肝癌风险的摘要入选，最新数据为替诺福韦临床疗效发声！

TDF 较 ETV 降低 CHB 患者 HCC 发生风险，亚洲人群效果显着

此次 AASLD，有 3 篇入选摘要对亚洲人群接受 TDF 或 ETV 治疗 HCC 发生情况进行了比较。结果一致表明，TDF 较 ETV 降低亚洲 CHB 患者，以及合并肝硬化 CHB 患者的 HCC 发生风险。

研究一：接受 ETV 或 TDF 治疗的 CHB 患者 HCC 的发生情况^[1]

核苷（酸）类似物（NA）治疗，包括 ETV 或 TDF，已经被证实既能够降低 CHB 患者 HCC 发生风险。有些研究曾报道 TDF 较 ETV 降低 HCC 风险，这篇研究比较了 TDF 和 ETV 对亚洲 CHB 患者 HCC 发生的影响。

数据截止时，纳入研究的 740 例患者中，39 例发展为 HCC，其中 ETV 组 HCC 发生率为 0.016/人年，TDF 组 HCC 发生率为 0.009/人年。结果表明，TDF 组患者的 HCC 发生率在数值上低于 ETV 组，但没有统计学意义。高龄（≥ 50 岁）、肝硬化仍然是 HCC 的相关因素。

研究二：TDF 较 ETV 显着降低合并肝硬化 CHB 患者的 HCC 发生风险^[2]

这项研究比较分析了接受 ETV 和 TDF 初治对亚洲合并肝硬化 CHB 患者 HCC 发生的影响。216 位患者接受 TDF 治疗，678 位患者接受 ETV 治疗。在随访第 1 年、第 3 年、第 5 年时，HCC 的累计发生率分别为 1.5%、10.3%、17.0%。

单因素和多因素分析结果表明，血小板计数低、肝纤维化指数（FIB-4）高、糖尿病是合并肝硬化 CHB 患者发展为肝癌的独立预测因素。TDF 组患者 HCC 发生率显着低于 ETV 组（p = 0.024）。

研究三：一项荟萃分析：TDF 与 ETV 降低 CHB 患者 HCC 风险的比较^[3]作者在 MEDLINE、Embase 和 Cochrane Library 上检索了截至 年 4 月 30 日的数据，共纳入 10 项研究、55,827 例患者。其中，TDF 组 20,366 例患者，ETV 组患者 35,461 例患者，研究的主要终点是进展为 HCC。研究结果表明，TDF 组 HCC 发生率为 3.2%，ETV 组为 4.0%。与 ETV 相比，TDF 显着减少了肝癌的发生（RR 0.60；95% CI 0.40-0.72；I2 = 43%）。

亚组人群分析结果表明，在亚洲 CHB 患者中 TDF 较 ETV 疗效显着（RR 0.58；95% CI，0.50-0.67；I2 = 29%），在西方人群中，则无显着差异（RR 1.65；95% CI 0.81-3.39；I2 = 0%）（如图 1）。

图 1

TDF 较 ETV显着降低 CHB 患者 HCC 发生风险，美国数据与亚洲数据一致

研究三中，TDF 与 ETV 降低 HCC 发生风险的显着差异在西方人群中并未体现。但此次 AASLD 上的一项美国研究却给出了与亚洲数据一致的结果。

研究四：一项美国医保数据分析：CHB 患者接受 TDF 或 ETV 对 HCC 发生风险的比较^[4]

这项研究分析比较了美国医保报销数据库中 年 1 月- 年 9 月未经治疗的 CHB 患者接受 TDF 或 ETV 治疗至少一年后的 HCC 长期风险。纳入 10205 例未经治疗的 CHB 患者，TDF 组 6,145 例，ETV 组 4,060 例。结果表明,TDF 组患者绝对 HCC 发生率约为 ETV 组患者 HCC 发生率的 1/2，与 ETV 组相比，TDF 组校正后 HCC 发生风险显着更低 (HR 0.56，95% CI 0.37-0.86)。这个结果与亚洲数据的分析结果是一致的。

替诺福韦（TFV）与恩替卡韦（ETV）临床疗效的差异，可能源于结构和作用机制的不同

TDF 与 ETV 作为 CHB 患者抗病毒治疗的一线用药，为何在降低 HCC 发生风险上具有如此显着的差异。 年 9 月发表在 Hepatology 上的一篇文章给出了答案[5]。

无环核苷膦酸酯（ANP，如阿德福韦酯 [ADV] 、丙酚替诺福韦（TAF）和富马酸替诺福韦二吡呋酯 [TDF]）和核苷类似物（如拉米夫定 [LAM] 和恩替卡韦 [ETV]）都是 DNA 链的终止剂，其代谢产物能够在病毒 DNA 通过聚合酶或逆转录酶进行复制时，掺入病毒 DNA 链中；此外，二者在控制 HBV 方面的功能相似。但是 ANP 与核苷类似物不仅在结构上存在差异，而且在功能上也有所不同。ANP 具有磷酸酯部分，与核苷类似物不同，并因此具有不同的作用机制。ANP 作用时间更长，并且可在胃肠道中诱导干扰素（IFN）-λ3。在 NUC 中，仅 ANP 具有调节脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）介导的细胞因子产生的额外药理作用（如图 2），有望产生对消除 HBV 有利的免疫反应。这可能为 HBV 治疗提供新的思路，并有助于加强对 ANP 特征的认识。

图 2

总结

抗病毒治疗能够显着改善 CHB 患者的疾病进展和治疗结局，对 HCC 的风险降低也是有效的。TDF 和 ETV 作为 CHB 患者抗病毒治疗一线推荐药物，疗效差异一直是临床关注的重点。替诺福韦（TFV）与恩替卡韦（ETV）临床疗效的差异，源于结构和作用机制的不同。多项临床研究结果表明，替诺福韦（TFV）能够较恩替卡韦（ETV）显着降低 HCC 发生风险。

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责编：kendy

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题图来源：Gilead提供

参考文献：

1.Chieh-Ju Lee, Chien-Wei Su1, Han-Chieh Lin, et al. Occurrence of hepatocellular carcinoma inchronic hepatitis B patients undergoing entecavir or tenofvir treatment. AASLD, Poster 944.

2.Kuo-Chin Chang, Tsung-Hui Hu, Jing-Houng Wang, et al. Tenofovir reduce risk of hepatocellular carcinoma development higher than entecavir in chronic B hepatitis patients with liver cirrhosis. AASLD, Poster 495.

3.Choi WM, Choi J, Lim YS. Tenofovir compared to entecavir on risk of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B: A Systematic review and meta-analysis. AASLD, Poster 484.

4.W. Ray Kim, Laura Telep, Mei Lu, et al. Risk of incident hepatocellular carcinoma in hepatitis B-infected patients treated with tenofovir disoproxil fumarate versus entecavir: A US administrative claims analysis. AASLD, Poster 478.

5.Murata K, Tsukuda S, Suizu F, et al. Immunomodulatory mechanism of acyclic nucleoside phosphates in treatment of hepatitis B virus infection. Hepatology. Sep 17.

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