她的ALP与GGT升高为何因？｜识“片”寻病

导读

女性，32岁，本地人，9岁时因“急性黄疸型肝炎”在当地某专科医院治疗。

10月13，患者的肝功能主要指标为：ALT 153U/L，GGT 257U/L，ALP 336U/L，TBIL 15.6 μmol/L（图1）。未能明确病因，具体治疗不详。

图1 患者的肝功能生化指标（10月13）

，患者妊娠3个月后出现黄疸、皮肤瘙痒等症状，诊断为“妊娠期肝内胆汁淤积综合征”（Intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP），流产，未再继续妊娠。同年，患者因胆石症行胆囊结石切除术+T管引流，手术中发现已进展为肝硬化。

和，患者分别再次因胆汁瘀滞去上海某综合性医院和某专科住院治疗两次，均诊断为“肝内胆汁淤积”，病因仍未明。主要生化指标为（）：TBIL 36 Umol/L, ALT 131 U/L ，ALP 356 U/L ，GGT 331 U/L。期间曾服用中药等治疗。多次B超检查提示“肝硬化”。

4月4日，患者因为“乏力、尿黄”入我院治疗，查肝功能：TBIL 59.8 µmol/L，DBIL 39.9 µmol/L，TP 55.8 g/L，ALB 34.5 g/L，ALT 123 U/L，AST 223U/L，ALP 371 U/L，GGT 252 U/L。

图2 患者的肝功能检查结果（4月4日）

进一步检查：（1）凝血试验结果：PT 16.3，INR 1.43，APTT 44.1；（2）WBC 2.71×10^9/L，RBC 3.77×10^12/L，Hb 120 g/L，PLT 67×10^9/L；（3）自身抗体ANA、AMA、GP210、SP100、SLA、LC-1等均阴性，IgG 11.4 g/L（<17.1 g/L），IgM 1.2 g/L（<4 g/L）。

排除病毒性肝炎，无饮酒史，家族中无类似病史，其母已故（车祸）。

肝脏病理

最后，我们给患者做了肝穿刺活检。

（笔者注：“不明原因肝病、肝硬化”，最需要做的恐怕就是肝脏病理学检查了，可是该患者从9岁出现肝功能异常以来，辗转多家医院，其中不乏国家级医院，竟未行一次肝病理检查！）

图3 患者病理检查结果[A：假小叶形成（HE, ×100）；B：“空白带”（Masson stain, ×100）；C：胆管缺乏（CK19 immunohistochemical stain, ×100）；D：铜染色阳性（rhodamine stain, ×400）]

病理诊断（图3）：胆汁性肝硬化，胆管缺乏症。

我们常将病理诊断称为金标准，将病理归为“最后的诊断”，其实不然。特别是对于不明原因肝病来说，很多时候病理结果无法“一锤定音”，但可以给我们明确方向，梳理思路，缩小范围。

这一例便是如此，病理检查使我们锁定“胆汁性肝硬化，胆管缺乏症”，和临床长期的ALP、GGT升高相一致，为胆汁淤积性疾病，病变在胆管系统。

基因诊断

当临床病史、检验及病理不能使我们明确诊断时，考虑基因检测。检测了患者肝内胆汁淤积性疾病的相关基因后，在ABCB4发现了一杂合错义突变：ex13 c.1531G>A（p.A511T）（图4）。

图4 基因测序发现患者存在ABCB4_ex13 c.1531G > A（p.A511T）基因突变

查阅文献后我们得知，该突变为致病性突变。

我们最后诊断为：进行性家族性肝内胆汁淤积症3型（progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC3）。

PFIC3 相关知识

进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）是一组常染色体隐性遗传疾病，因基因突变导致胆汁排泌障碍，临床以肝内胆汁淤积为主要表现，通常在婴儿期或儿童期起病，最终发展为肝硬化肝衰竭。

根据其致病基因不同，PFIC主要分为3型：

（1）PFIC1由ATP8B1基因突变引起，导致该基因编码的P型ATP酶-FIC1缺陷；

（2）PFIC2源于编码胆盐排泄泵（bile salt export pump，BSEP）蛋白的基因ABCBI1突变；

（3）PFIC3为编码多药耐药糖蛋白（MDR3）的ABCB4基因的突变。

其他PFIC还包括PFIC4及PFIC5，分别有TJP2及NR1H4基因突变引起。PFIC3发病稍晚，通常在出生后的头几年发病，少数会在学龄期甚至青少年时期才起病，表现为胆汁淤积和瘙痒，但瘙痒程度较PFIC1和PFIC2轻。

ABCB4 基因疾病谱

PFIC3的致病基因MDR3突变所致的疾病谱广泛，包括妊娠期肝内胆汁淤积、药物性胆汁淤积、新生儿一过性胆汁淤积、胆结石、胆汁性肝硬化等。

图5 ABCB4基因多态性和基因突变所致临床表型

[来源：Gastroenterology. Jun;144(7):1357-74.]

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