靶向肝衰竭发病相关分子的阻断治疗

摘要 肝衰竭发生时，大量的肝细胞凋亡和坏死，在分子水平抑制这一过程并控制炎症，是目前分子治疗肝衰竭的重要策略之一。研究表明，肝衰竭发病相关分子包括：纤维介素蛋白（fibrinogen-like protein 2, fgl2)、凋亡相关分子（Fas 配体/Fas信号转导途径、TNFα/ TNF受体信号转导途径）、转化生长因子(TGF)β、骨桥蛋白(osteopontin, OPN)、核因子-κB(NF-κB)、Toll样受体（Toll-like receptor, TLR)等。近几年国内外学者通过动物模型或体外细胞培养对这些肝衰竭相关分子进行了靶向治疗，取得了重要的研究进展。

纤维介素蛋白（fgl2)

属于纤维蛋白原家族成员，与经典途径的Ⅹ因子类似，具有丝氨酸蛋白酶活性，能直接激活凝血酶原, 激活凝血级联反应，从而引起肝细胞大块死亡，导致肝衰竭。研究表明3型鼠肝炎病毒（mouse hepatitis virus 3, MHV-3)或HBV可诱导fgl2表达，鼠fgl2（mfgl2）与MHV-3诱导的鼠暴发性肝炎发生发展有密切关系，重型乙型肝炎患者肝组织fgl2异常表达，表达水平与疾病的严重程度密切相关，研究成果已纳入亚太肝病学会慢加急性肝衰竭防治共识。注射mfgl2凝血酶原酶中和抗体可以改善或阻断炎症反应、减轻暴发性肝炎小鼠肝脏病变并显著降低鼠病死率。本研究组运用mfgl2特异性的反义RNA进行干预，可明显地抑制MHV-3诱导的暴发性肝炎小鼠体内mfgl2的表达、减少炎性细胞的浸润和纤维蛋白的沉积、明显改善肝脏组织病理学，可使小鼠生存率由0提高至33%。动物研究结果提示fgl2可考虑作为重型肝炎患者基因治疗的一个靶分子。字三种形式的内容，

Fas 配体/Fas信号转导途径

在重型肝炎发病过程中，通过Fas配体/Fas途径诱导肝细胞凋亡，是自然杀伤细胞杀伤肝细胞的主要途径之一。抗Fas抗体诱导的小鼠暴发性肝炎模型中，通过RNA干扰技术用Fas-特异性siRNA抑制Fas基因的表达，与对照组相比，治疗组小鼠的肝细胞凋亡及炎性细胞浸润减少、肝损伤减轻，明显提高小鼠的存活时间。&。文字三种形式的内容，

TNFα/TNF受体信号转导途径

TNFα通过与其受体TNFR1/TNFR2结合发挥作用，导致细胞凋亡。TNFα/TNFR在暴发性乙型肝炎患者体内过度表达，导致大量肝细胞凋亡。将体外转染TNFα反义寡核苷酸和半乳糖低相对分子量壳聚糖混合物的Kupffer细胞注入D-半乳糖胺、脂多糖诱导的暴发性肝炎模型大鼠体内，发现可显著降低TNFα的生成，从而抑制细胞凋亡、减轻肝损伤、提高生存率。TNFα/TNFR、Fas/FasL系统在肝细胞继发性损伤中起重要作用，是HBV诱导肝衰竭的一条重要通路。作者使用腺病毒介导miRNA联合干预重型乙型肝炎发病相关的fgl2、TNFR1和Fas，可显著提高鼠生存率至44.4%，肝脏组织病理学得以明显改善。

干预TGFβ信号转导途径

TGFβ在肝衰竭发生发展过程中发挥着重要作用，TGFβ与其受体TGFβ RI/TGFβ RⅡ结合，诱导细胞凋亡、抑制肝细胞生长和促进肝纤维化。在脂多糖诱导的小鼠肝衰竭模型中，通过尾静脉高压注射TGFβ RⅡ shRNA 质粒，阻断TGFβ信号转导，可减少肝细胞凋亡。&文字三种形式的内容，

干预OPN

OPN能促进炎症细胞的粘附和迁移。对急性肝衰竭动物模型的研究发现，肝组织中胆管再生和炎症程度加重可上调OPN表达。在刀豆蛋白所致的急性肝衰竭小鼠模型中，OPN表达明显升高，用OPN特异性siRNA治疗可阻断刀豆蛋白所致的的肝损伤。

抑制NF-κB活化

研究表明，Kupffer细胞中NF-κB的活化促进巨噬细胞分泌促炎细胞因子，从而加重肝损伤。动物实验证实，经脾脏导入体内的NF-κB诱骗性双链寡核苷酸可阻断NF-κB活化相关的炎症、肝损伤以及肝衰竭发生。抑制NF-κB活化可作为肝衰竭患者分子治疗的潜在靶位点。&文字三种形式的内容，

干预TLR4、9

肝衰竭患者单核细胞TLR4的表达明显升高。在小鼠肝损伤模型中，TLR3通过下调巨噬细胞TLR4的表达，减轻内毒素诱导的小鼠暴发性肝损伤。CpG-TLR9能特异性募集和活化肝脏自然杀伤T淋巴细胞，加重刀豆球蛋白A诱发的小鼠急性肝损伤。对TLR4、9等运用抗体竞争阻断或者基因干预有望减轻肝衰竭的肝损伤。&文字三种形式的内容，

本文摘自临床肝胆病杂志9期述评文章“肝衰竭的免疫和分子治疗”，作者：习东， 宁琴。本文如需转载请作者和来源。

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