替诺福韦在中国上市

中国慢性乙肝治疗领域再添新军

6月17日，富马酸替诺福韦二吡呋酯片（以下简称替诺福韦，商品名韦瑞德）正式在中国上市，用于成人及12岁以上的青少年慢性乙型肝炎（CHB）的治疗，为中国的慢性乙肝患者提供了另一种一线治疗药物。（注：慢性乙肝的治疗的一线药物是派罗欣、恩替卡韦和替诺福韦）上饶市第二人民医院肝病科王春喜

替诺福韦属于核苷酸类逆转录酶抑制剂，可以通过阻断涉及乙肝病毒复制的逆转录酶从而达到强效抑制病毒复制的目的。自从以来，替诺福韦已经在包括美国在内的100多个国家和地区被批准用于慢性乙肝的治疗。

以下是我国的乙肝泰斗骆抗先教授的一篇相关博文，供参考。

浅谈抗病毒治疗十一、上市前夕再谈替诺福韦

(-11-02 16:25:22)

替诺福韦已经批准上市，翻一翻《乙肝频道》中的跟帖会发现，其实不少患者已经在服用此药了。国外在上市，我已用此药近3年，估计近400人。我从跟帖互动中可以约略窥视乙肝治疗形势，恩替卡韦降价后近期服用的患者数猛增。预期替诺福韦2年后药费也会降低，在我国一线药也将成为乙肝抗病毒治疗的主流药物，许多患者用二线核苷类药疗效不高耐药高的苦恼将逐渐远去。

我从事乙肝临床和研究半个多世纪，最初的药物只有酵母片，然后有了联苯双酯降酶，这样应付了三十多年，很是无奈。1990年有了普通干扰素，2000年有了拉米夫定，04年派罗欣上市，05年阿德福韦、06年恩替卡韦临床应用，现在又有了替诺福韦，我国的医保正在发展，乙肝患者缺钱少药的情况正在改变。作为一名老医生，有生之年能使用这样的好药，自己的治疗能力倍增，感到无比兴奋。

替诺福韦与阿德福韦比较，疗效有多大提高？

替诺福韦与阿德福韦是同类，都属于核苷类药中的核苷酸，两者性质相近，两者的抗病毒活性却非常悬殊。一个原因是阿德福韦因肾毒性现在只用最佳剂量的三分之一，替诺福韦每天300mg，阿德福韦每天10mg，血浆浓度相差：2.29：0.22μg/h/ml，体外实验两者药效相差1000倍。

在做的国际临床试验，与阿德福韦对照治疗12个月比较：病毒转阴（400cp/ml）中替诺福韦有93%而阿德福韦只有63%；在“大三阳”患者中分别为76%和.13%，替诺福韦比阿德福韦要好很多。

但作为核苷类药的共性，血清E抗原转换为E抗体都很低，替诺福韦1年只有20%多一点，阿德福韦只有12%。HBsAg转阴的也很少。

在英国报告的一项多药临床试验，获得HBV DNA转阴的概率，替诺福韦显着较高，认为是抗病毒活性更强的核苷类药。

替诺福韦与恩替卡韦比较，有什么差别？

替诺福韦和恩替卡韦由于很强的抗病毒活性、很低的耐药性和较好的安全性，与干扰素中的派罗欣，都算做抗乙肝病毒的一线药。

两药未经同一临床试验比较，孰强孰弱难以断言。

选取20篇随机对照临床试验的文献，经统计学处理的荟萃分析，HBeAg(+)病例治疗12个月，HBV DNA的病例，替诺福韦：恩替卡韦为88%：61%。

恩替卡韦治疗抗病毒效应不佳的病例(指治疗1年病毒降到4次方不再下降，约占10%)，改用替诺福韦常使HBV DNA迅速转阴。

在日常临床应用中，不少学者提到替诺福韦是迄今药效最强的核苷类药。

替诺福韦治疗代偿性肝硬化疗效如何？

抗病毒治疗可能会阻止病变继续进展；已有不少文献报道如治疗有效会使肝纤维化逆转，但拉米夫定和阿德福韦药效弱而耐药多，疗程难以太长，限制其抗纤维化作用。

最近英国最高分的医学期刊《柳叶刀》报告：长期替诺福韦治疗促使肝纤维化缓解更为显着。HBeAg(+)和(−)分别注册的大组病例，用替诺福韦与阿德福韦随机双盲对照治疗1年，继续开放用替诺福韦至5年，基于HBV DNA抑制、ALT降低和HBeAg阴转，与Knodell炎症积分降低同时，才有肝纤维化的逆转。治疗前、1年和5年经肝活检348例，其中肝硬化(5-6分)96例，除1例外至少减少2分，56例至少减少3分，作者认为近半数肝硬化逆转。

替诺福韦会耐药吗？

在三项III期TDF426例144周HBeAg(+)或、LMV治疗，治疗后经耐药基因检查，未发现基因耐药和临床耐药。

曾在艾滋病毒和乙肝病毒混合感染的2例检出A194T变异，早年认为是其耐药位点。在体外研究，rtA194T变异单一或与拉米夫定耐药变异联合，实验结果不能证明替诺福韦耐药。

此外，体外研究曾发现一些变异位点可降低对替诺福韦的灵敏性，但未被临床证实；临床治疗病毒反弹时发现的一些变异，在体外又不影响对TDF的效应。

作为核苷类药总是会耐药的，但替诺福韦耐药的门槛特别高，国外从开始用于慢性乙型肝炎，到现在还没有原发性耐药的报告。

哪些耐药患者需要替诺福韦救助？

拉米夫定耐药如换恩替卡韦，因其交叉耐药，需每天2片，超过6个月仍有发生耐药的风险。加用阿德福韦因其药效较低，对病毒水平较高的患者可能发生双耐药。所以替诺福韦是最佳选择，对先加用阿德福韦疗效不佳者可能有效。

拉米夫定耐药加阿德福韦联用无效病例，由于阿德福韦药效不足、或也已耐药，换用替诺福韦单药救助，病毒水平也能逐渐下降，但并非均能奏效。一组此类病例59例,其中LMV耐药20例、ADV耐药17例,换药前中位数HBV DNA5.33 log10IU/ml，治疗48周和96周时超敏检查，病毒持续低于80cp/ml的分别只有46%和64%。

，适用于救助经多线核苷类药治疗的多药耐药。一组曾在核苷类药的患者57人，，此类患者耐药常促使病情加重、甚至灾难性后果。两药联合治疗，90%在6个月内HBV DNA，对防治复杂耐药有效。

替诺福韦怎样保护妊娠？

对胎儿和乳儿

替诺福韦对妊娠的安全性属B级。胎盘通透性95-99%，19倍剂量对大鼠或家兔无胎儿毒害或生育损害。

迄今国外对替诺福韦或拉米夫定已有不少妊娠应用的临床经验，尚无证据有致畸性或对妊娠有不良反应。胚胎无毒性，对胎儿也不引起畸形。

替诺福韦或拉米夫定都能乳汁中分泌，但对新生儿无害。

对肝炎的母亲

替诺福韦对妊娠全过程有保护作用，服药后3、4个月转氨酶降至正常，就可开始备孕。到妊娠末期，大多数人血清病毒阴性，能阻断宫内传播和分娩期传播。

替诺福韦的药效强过拉米夫定，几乎没有耐药；拉米夫定1年内的耐药率20%，全妊娠期服用有耐药风险。

对慢性携带的母亲

血清病毒水平超过6次方(copies/ml)，可能发生宫内或分娩中的传播，出生后的乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白不能预防。应该从妊娠第28周开始服拉米夫定到分娩停药，国内外已经实施还多，安全可靠。

用替诺福韦更强效，但不如用拉米夫定，理由需要从头说起：

1.胎儿有一半基因来自父亲，这一半对孕妇好比是异体移植，为避免母体免疫系统对胎儿的排斥反应，必须降低孕妇的免疫排斥(清除)反应。分娩以后等于移植体不在了，免疫清除反应增强，有40%对母亲携带者会发生分娩后肝炎。

2.拉米夫定药效较弱，只用药3个月，停药后反弹很少；替诺福韦药效强，停药后反弹也可能较强。

替诺福韦有什么不良反应？

替诺福韦治疗也有7%的患者发生肌酸激酶升高，还没有见过肌溶症。

替诺福韦也有较小的肾毒性，可从肾清除率降低到肾小管缺陷，都非常少见。

许多人看了过去对说明书，把替诺福韦的肾毒性说的吓人，如可引起糖尿、钙磷流失而发生骨病等等，但那是在艾滋病人中发生的。

对慢性乙型肝炎或肝硬化患者的肾毒性十分轻微，临床试验最长5年，没有明显的肾损害；国外上市5年多，也没有这方面的报告。

常规的肾功是检出肾小球的损害。阿德福韦和替诺福韦的毒性是对肾小管的损害，肾小管的损害使从肾小球滤出的一些有用的物质、本来应在肾小管再吸收却没有吸收，而从尿排出。这与常规肾功检查是不同的：血肌酐不一定升高；血尿酸不升高反而降低；血磷也应该降低，但受食物和代谢的影响不一定降低；可能最能反映肾小管的毒性的方法是收集24小时尿液检查β2微球蛋白减少。

博主郑重声明：本文根据国际文献和本人经验写作，本人无任何利益关系。

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