乙肝在研新药ABI-4334和美肝会公布临床前进展

ABI-4334是一款临床前研究部分基本完成，计划进入临床试验的新晋在研乙肝创新药物。美国肝病年会上，研究人员带来了ABI-4334的临床前表征进展。

来自：Assembly公司乙肝新药研发管道，可见AB-4334临床前阶段

乙肝在研新药ABI-4334，临床前表征公布，开始临床研究

一、核心抑制剂作用机制有别于核苷类

研究人员介绍，核心抑制剂（CIs）是一类新的乙肝抗病毒药物，具有提高治愈率潜力。临床研究表明，与单独使用核苷类逆转录酶抑制剂(NrtIs)相比，核心抑制剂联合核苷类逆转录酶抑制剂（CIs+Nrtl）可增强抑制乙肝病毒作用。

核心抑制剂有多重机制（MOA），包括抑制pgRNA衣壳化，从而阻止新病毒颗粒的组装与释放；以及破坏进入衣壳这个步骤，阻止病毒从头形成cccDNA。迄今为止，与cccDNA形成相比，正在开发中的核心抑制剂对pgRNA衣壳化的抑制作用显著得到增强。在美肝会上，我们总结了ABI-4334 (4334) 的临床前特征，这是一种对pgRNA衣壳化和cccDNA形成具有很强效力的新型核心抑制剂。

二、ABI-4334临床前方法

通过qPCR 和 ELISA方法分别检测AD38 和 HepG2-NTCP 细胞系以及原代人肝细胞（PHH）中，pgRNA衣壳化（HBVDNA终点）和cccDNA形成（HBeAg 终点）的 EC50值。在人血清白蛋白和α酸性糖蛋白培养的AD38细胞中测定蛋白调节ec50 (paEC50)。在 HepG2 瞬时转染测定中，评估了一组病毒基因型A至J和核心抑制剂结合口袋变异在HepG2瞬时转染试验中评估了ABI-4334的敏感性。使用小鼠、大鼠、狗和猴子的药代动力学（PK）模型来预测人类Cmin。

结果表明，在 PHH 中，ABI-4334能够有效地抑制pgRNA衣壳化 (EC50= 0.51 nM) 和cccDNA形成(EC50= 2.4 nM)。在 AD38（EC50 = 1.2 nM，HBV DNA）和 HepG2-NTCP（EC50 = 2.4 nM，HBeAg）细胞系中观察到相当的效力。观察到ABI-4334 的血清偏移量为5.5倍，导致 pgRNA 衣壳化和 cccDNA 形成的 paEC50 分别为 2.8 nM 和 13.2 nM。

在 7个细胞系和原代细胞 (CC50 >20 μM) 中，均没有观察到细胞毒性。AB-4334表现出泛基因活性，相对于其他核心抑制剂，对核心抑制剂结合口袋变体的活性谱有所提高。PK模型预测，在pgRNA衣壳化和cccDNA形成的paEC50s中，300毫克剂量的ABI-4334 Cmin值将分别达到196倍和42倍。

三、临床前结论

ABI-4334是一款新型、口服生物可利用的核心抑制剂，它对pgRNA衣壳化和cccDNA形成具有个位数的nM效力，预计在两种MOAs paec50的高倍数下，都能够实现Cmin 值。ABI-4334正在推进开发，计划于进行第1期临床研究。

小番健康结语：ABI-4334（4334）是由临床阶段生物技术公司（Assembly Biosciences）科学家开发的一种新型乙肝病毒核心抑制剂，已于8月中旬被Assembly公司命名。从4334的作用机制看，它主要能够抑制乙肝病毒生命周期的两个步骤，包括抑制pgRNA衣壳化和破坏进入衣壳，未来4334的临床研究可能主要会联合核苷类药物。

因为核苷类能够抑制乙肝病毒生命周期其中之一步骤，这种新型核心抑制剂可以抑制病毒生命周期其他两个步骤，将核苷类联合ABI-4334的组合疗法，相比于单独使用核苷类，将起到增强抑制意义。

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