渐不可长！关于慢乙肝低病毒血症的管理 你必须知道这2件事

低病毒血症（low-level viremia，LLV）定义为HBV DNA持续或间歇大于检测下限但小于2,000 IU/mL。近期发表的一些数据显示，即使接受一线HBV抗病毒药物治疗，仍有20%～37.9%的慢性乙型肝炎（CHB）患者处于LLV。

随着核酸检测技术的改进，临床上普遍使用的高灵敏度HBV DNA检测，其检测下限可达到20 IU/mL[1]，有助于早期发现处于LLV的患者。在之前的文章中，我们已经知道，LLV不仅与病毒学突破、耐药、肝纤维化、肝细胞癌（HCC）等临床危害有关，在肝硬化或HCC等特殊人群中影响尤为明显。本文作为吉智医所推出的“乙肝低病毒血症”系列文章的最后一篇，我们将一起对CHB患者出现低病毒血症后的相关管理进行讨论。CHB患者接受恩替卡韦（ETV）或替诺福韦（TDF）治疗出现LLV时，该如何处理？是换用另一个抗病毒药物，还是联合另一个抗病毒药物？调整方案的时机在哪里？相较于继续使用原本的治疗方案，病毒学抑制率可以提高多少？对长期临床结局的影响如何？这些都是临床医生们关心的重要问题。然而，到目前为止，尚无一个设计良好的、前瞻性、双盲、随机、对照研究来回答这些问题。回顾了一些近期发表的研究数据，或许可以给广大临床医生们一些启示。那么接下来，就让我们从CHB患者抗病毒治疗药物的选择说起，一起探讨LLV的管理。未获得完全病毒学应答者，可调整治疗方案

“强效、高耐药屏障”一直是各国乙型肝炎防治指南[2-4]推荐的用药原则。药物的选择也影响着LLV患者的管理。对于经治患者而言，正在应用非一线药物治疗的建议及时更换为一线药物；如果是应用一线药物应答不佳患者，可调整核苷（酸）类似物（NAs）治疗方案，换用其他一线药物或两种一线药物联合使用[5]。对于，正在接受一线抗病毒药物而发生LLV的患者，或可参考这一治疗策略。今年4月日本九州大学Eiichi Ogawa教授最新发表了一篇有关TAF转换治疗的研究[6]发现，ETV治疗或NAs联合治疗出现LLV（HBV DNA 20-2,000IU/mL）的患者，转换为TAF治疗48周后几乎所有患者都达到了完全病毒学抑制（HBV DNA＜20IU/mL）。这是一项多中心、回顾性队列研究，连续性纳入313例慢乙肝患者，其中191例接受ETV治疗和122例接受基于阿德福韦酯（ADV）或替诺福韦（TDF）的NAs联合治疗至少2年。研究旨在评估患者在转换TAF治疗后48周内的疗效及安全性。结果显示，TAF治疗后患者的HBV DNA抑制率有了进一步提高，对病毒的抑制程度更强。尤其在ETV组，第48周的HBV DNA抑制率显着增加，从75.9％增至96.9％（P <0.001）。

转换为TAF治疗后HBV DNA抑制率变化更加值得注意的是， 34例患者接受ETV治疗至少2年仍处于LLV（HBV DNA为20-2,000IU/mL），在转换TAF单药治疗48周后，97.1%（33/34）的患者都达到了完全病毒学抑制。9例接受联合治疗至少2年的患者仍处于LLV，在转换为TAF后，77.8%（7/9）的患者获得了完全病毒学抑制。提示慢性乙型肝炎LLV患者，换用TAF可能提高其病毒学应答。另一项来自台湾[7]的研究，也对未获得完全病毒学抑制（定义为治疗52周后HBV DNA大于20IU/mL以及筛查前6个月和筛查时HBV DNA大于20IU/mL）且合并进展期肝纤维化的患者转换为TAF的疗效和安全性进行了探讨。研究纳入了34名经ETV、TDF、或其他NAs治疗至少1年，HBV DNA仍可测（HBV DNA大于20IU/mL），且合并进展期肝纤维化的CHB患者。结果显示，在转换TAF后24周即有50%的患者获得了病毒学应答。提示，进展期肝纤维化且未获得完全病毒学应答的患者换用TAF安全有效。以上两个研究提示我们，对于既往接受NAs治疗的慢乙肝患者，如果其HBV DNA抑制水平还不能达到满意效果，可考虑转换为TAF进行治疗。那么对于联合另一种抗病毒药物是否也可以提高疗效呢？从既往的临床经验来看，可能是一个策略。我们期待会有更多的临床试验数据来验证这一策略。除了在未获得完全病毒学应答时，要及时调整NAs治疗方案外，还有哪些因素会影响LLV患者的治疗应答呢？服药方式、依从性影响治疗应答

当然，对于经治的LLV患者而言，患者依从性差也是LLV的潜在风险因素[8]。包括用药剂量、服药方式都会影响治疗效果[2]。四川大学华西医院传染病中心的一项研究[9]，就探讨了服药方式对ETV或TDF单药抗病毒治疗的影响。研究纳入了518名经ETV或TDF单药治疗的CHB患者。分析显示，在治疗6个月后，采用最佳服药方式（ETV需空腹服用且餐前、餐后至少间隔2小时；TDF与食物一起服用）的调整组，HBV DNA不可测（HBV DNA 小于100IU/mL）的比例更高，达到78.9%（P<0.001)，未调整服药方法组仅为31.6%。研究证明，未采用最佳服药方法是部分应答的独立风险因子,部分应答患者应遵循最佳服药方法可显着提高疗效。说完了服药方式，我们再来看看依从性对治疗应答的影响。日本东京的一项回顾性队列研究[10]，就对ETV转换为TAF患者的药物依从性及满意度进了探讨。研究用问卷调查的方式比较了使用ETV（114例）治疗患者和TAF（35例）患者的服药依从性和满意度，以及从ETV转换为TAF的患者（15例）转换前和转换后的服药依从性和满意度。分析发现，TAF组的药物满意度（0-10，喜欢-不喜欢）更高（P=0.01）。从ETV转到TAF的患者中，药物依从性也更高（P=0.04），同样地，转换后药物的满意度也从4.53±3.2显着提高至1.27±2.4 (P=0.008)。

根据“忘记吃药的频率”对坚持情况进行评估如下：1、从不；2、每2-3个月一次；3、每2个月一次；4、每1个月一次；5、至少一次一周

作者认为从 ETV 转换为 TAF 可显着提高患者的药物依从性及满意度。对LLV患者的管理，还有很多问题值得进一步探讨，也需要更多的临床研究、更多的可靠的数据来指导临床工作。就现有的一些证据，我们建议要注意以下三点，即选择最佳的治疗方案、采用最佳的服药方式以及让患者有更好的服药依从性。低病毒血症这一概念，临床医生并不陌生。然而，在目前慢乙肝首选一线抗病毒药物（包括TAF、ETV、TDF）的时代，在管理CHB患者时仍应该保持警惕，持续定期进行高灵敏度HBV DNA检测，早发现、早处理，让更多的患者从LLV转变为完全病毒学应答，以进一步降低肝硬化、失代偿期肝病、HCC风险。至此，吉智医所推出的“乙肝低病毒血症”系列已经到达尾声，诚挚地希望这一列文章能让更多的医生朋友们关注LLV，防微杜渐，让更多的CHB患者真实获益。

参考文献：

[1]Huang Y J , Yang S S , Yeh H Z , et al. Association of virological breakthrough and clinical outcomes inentecavir-treated HBeAg-positive chronic hepatitis B[J]. PLoS ONE, , 14(8).

[2]王贵强,段钟平.慢性乙型肝炎防治指南(版)[J].肝脏, , 24(12): 1335-1356.

[3]Terrault N A, Lok A S F, McMahon B J, et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B: AASLD hepatitis B guidance[J]. Hepatology, , 67(4): 1560-1599.

[4] European Association For The Study Of The Liver. EASL Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection[J]. Journal of hepatology, , 67(2): 370-398.

[5]窦晓光,万谟彬.非一线核苷(酸)类似物经治慢性乙型肝炎患者治疗策略调整专家共识[J].临床肝胆病杂志,,35(6):1212-1214.

[6]Ogawa E, Nomura H, Nakamuta M, et al. Tenofovir alafenamide after switching from entecavir or nucleos (t) ide combination therapy for patients with chronic hepatitis B[J]. Liver International, .

[7]Ming-Lung Yu, et al.Tenofovir Alafenamide for chronic hepatitis B patients with Advanced Fibrosis and Partial Virologic Responses to oral nucleos(t)ide analogues (ESTAB) – An Interim Report.APASL.1017.

[8]Shin J W, Jung S W, Lee S B, et al. Medication nonadherence increases hepatocellular carcinoma, cirrhotic complications, and mortality in chronic hepatitis B patients treated with entecavir[J]. American Journal of Gastroenterology, , 113(8): 998-1008.

[9]Tao Y C, Wang M L, Zhang D M, et al. Optimal drug administration manner would rescue partial virological response in chronic hepatitis B patients with entecavir or tenofovir treatment[J]. Journal of Viral Hepatitis, .

[10]Tamaki N, Kurosaki M, Nakanishi H, et al. Comparison of medication adherence and satisfaction between entecavir and tenofovir alafenamide therapy in chronic hepatitis B[J]. Journal of Medical Virology, .

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